El Síndrome del cromosoma X Frágil (FXS) es la principal causa hereditaria de discapacidad intelectual y primera causa monogenética asociada al autismo. Esta alteración se origina por la mutación del gen FMR1, encargado de producir la proteína FMRP. Su ausencia en nuestro sistema afecta múltiples procesos sinápticos, generando alteraciones cognitivas y sensoriales. En este contexto, entender cómo se procesan los estímulos en este modelo se vuelve fundamental para completar el panorama sensorial del X Frágil.
A pesar de su relevancia, el sistema olfatorio no ha sido investigado, a diferencia de otros sentidos en este síndrome. “Siempre cuando se habla de hipersensibilidades o hiperreactividades, se habla del sistema auditivo, visual y táctil. El sistema olfatorio, que es el que media muchos de los procesos de interacción social entre los seres humanos, siempre ha estado al margen de la discusión”, explica la investigadora líder, quien lleva casi dos décadas estudiando el sistema olfatorio.
El trabajo, publicado en Biological Research, titulado “Olfactory dysfunction and altered cortical excitability in the mouse model of Fragile X Syndrome” fue desarrollado por el equipo del Departamento de Biología de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Chile. La investigación fue liderada por la Dra. Alexia Núñez Parra , en colaboración con la coinvestigadora Dra. Magdalena Sanhueza especialista en electrofisiología, y el equipo del Laboratorio de Fisiología Celular: Felipe Arancibia, Marcelo Rojas, Diego Becerra y Rocío Fuenzalida. También participaron el Dr. Jorge Mpodozis , del Laboratorio de Neurobiología de la Universidad de Chile, y el Dr. Christian Cea-Del Río, del Laboratorio de Neurofisiopatología del Centro de Investigación Biomédica Aplicada de la USACH.
Cómo se estudia el Síndrome X Frágil en este sistema
En esta investigación, el equipo entrenó ratones con y sin la mutación fmr1 utilizando una tarea conductual conocida como go/no-go, donde los animales aprenden a asociar un olor con una recompensa.
Los resultados mostraron que ambos grupos aprendían correctamente cuando se trataba de olores simples. Sin embargo, al introducir mezclas complejas, similares a los estímulos reales del ambiente, los ratones modelo de X Frágil no lograron discriminar los olores. “Los olores cotidianos no son percepciones generadas por moléculas aisladas; se generan por mezclas de odorantes. Es la codificación de estas mezclas complejas la que genera la percepción de olores al café o a una rosa. Vimos que los animales modelo del Síndrome no podían distinguir entre estas mezclas”, señala Núñez Parra.
El equipo también evaluó la memoria olfatoria de los animales, encontrando dificultades tanto a corto como a largo plazo, lo que sugiere alteraciones en regiones corticales que participan en este proceso.
Hiperexcitabilidad en la respuesta a estímulos
Para comprender por qué el modelo X Frágil fallaba en estas tareas a nivel neuronal, los investigadores decidieron medir directamente la actividad eléctrica de neuronas en la corteza piriforme, región clave del cerebro donde se genera la percepción de los olores.
“Insertamos electrodos en neuronas de esta región y vimos que, ante la misma intensidad de estimulación, las células del modelo X Frágil generaban muchos más potenciales de acción que las neuronas control. Eso es hiperexcitabilidad”, detalla la académica.
Este aumento en la respuesta neuronal implica que las células responden “de más”, incluso ante estímulos débiles, lo que podría generar ruido neuronal e impedir que el cerebro pueda diferenciar señales olfatorias similares, es decir, olores muy parecidos. “Esa sobre respuesta podría explicar parte de la alteración sensorial que vemos en estos animales y también en seres humanos”, agrega.
Un estudio pionero y la implicación social del sistema olfatorio
La profesora Núñez Parra enfatiza que este trabajo representa el primer análisis del sistema olfatorio en un modelo de Síndrome X Frágil en Chile, y uno de los pocos en el mundo. Este estudio es el primero de una serie que el equipo está desarrollando y que abre nuevas posibilidades a otras líneas de investigación enfocadas en este sistema.
“Esperamos que en el futuro esta evidencia sirva para avanzar con aspectos terapéuticos asociados, porque lamentablemente hoy en día no existen tratamientos para este síndrome”, indica Núñez.
Actualmente, el equipo se encuentra investigando cómo responden estos animales a estímulos sociales, como orina de machos y hembras, con el objetivo de explorar de qué manera las alteraciones sensoriales podrían impactar la interacción social. “Una proyección de esta investigación en el largo plazo es comprender cómo estas alteraciones podrían afectar la interacción entre humanos”, señala Sanhueza.
La investigadora recalca la importancia del estudio de este sistema en el ámbito social: “El olfato ha sido históricamente un sentido relegado, pese a su enorme importancia en la vida social y emocional de las personas. La pandemia por COVID-19 evidenció esto: quienes perdieron el olfato reportaron dificultades de interacción social, trastornos alimentarios, problemas de intimidad, depresión y dificultad para reconocer a sus seres queridos”, explica.
Además, se menciona que junto a su equipo están desarrollando, por primera vez en Chile, una encuesta de percepción olfatoria en niños con TEA, con el fin de identificar patrones sensoriales poco estudiados y entender si existe alguna correlación entre el perfil olfatorio y la conducta social en este grupo.