Comprender con mayor precisión cómo responde el sistema inmune a las vacunas contra el cáncer es uno de los desafíos clave para el desarrollo de nuevas terapias oncológicas. Con ese objetivo, la investigación titulada “Análisis del rol de los neutrófilos presentadores de antígeno en los mecanismos inmunológicos de protección de TRIMELVax, una vacuna polivalente de células tumorales condicionadas por choque térmico” buscará esclarecer la función que cumplen los neutrófilos presentadores de antígeno durante los primeros días posteriores a la vacunación y su contribución a la protección antitumoral generada por esta innovadora inmunoterapia.
El doctor Flavio Salazar, académico del Núcleo de Farmacología e Inmunología del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICBM) y del Departamento de Oncología Básico-Clínico de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile (FMUCH), explicó que el estudio da continuidad a años de investigación en inmunología del cáncer y se sustenta en resultados previos obtenidos con TRIMELVax tanto en modelos experimentales como en pacientes con melanoma. “Este Fondecyt permitirá avanzar desde los hallazgos clínicos hacia una comprensión más profunda de los procesos biológicos que sustentan la eficacia de la vacuna”, señaló.
El nuevo rol de los neutrófilos
Los neutrófilos son células del sistema inmune originadas en la médula ósea y constituyen la primera línea de defensa frente a daños en el organismo. "Tradicionalmente, se les reconoce por su alta capacidad fagocítica y por ser células "kamikaze": llegan rápida y masivamente al sitio afectado, cumplen su función defensiva y luego mueren, permitiendo que otras células inmunitarias desarrollen respuestas más especializadas", explicó el investigador.
Sin embargo, investigaciones recientes han demostrado que, bajo determinadas condiciones inflamatorias, algunos neutrófilos pueden adquirir características de células presentadoras de antígenos, como las células dendríticas y los macrófagos. “Esto les permite capturar y presentar antígenos a los linfocitos T, participando activamente en la coordinación de la respuesta inmune”, indicó.
Precisamente, uno de los hallazgos más relevantes surgidos durante el desarrollo de TRIMELVax fue que “la formulación de nuestra vacuna induce una importante acumulación de neutrófilos en el sitio de inyección, de los cuales una proporción significativa adquiere características de células presentadoras de antígenos”, describió el doctor Salazar.
“A partir de este descubrimiento, queremos comprender en detalle los mecanismos que participan en esta transformación. Buscamos estudiar cómo interactúan estos neutrófilos con otras células del sistema inmune, qué ocurre cuando se bloquea su actividad y cómo varía la respuesta inmunológica cuando aumenta su cantidad. En definitiva, nuestro objetivo es profundizar en esta nueva función de los neutrófilos y en su posible contribución a la eficacia de las vacunas”, agregó.
¿Cómo actúa TRIMELVax?
TRIMELVax es una vacuna terapéutica experimental desarrollada para el tratamiento del melanoma, uno de los cánceres de piel más agresivos. Su formulación combina lisados tumorales sometidos a choque térmico con hemocianina del loco —molusco marino chileno—, componente que potencia su efecto. “Al ser administrada, genera una respuesta inmune potente. Hemos observado en modelos experimentales que protege contra el melanoma y recientemente publicamos resultados en pacientes resistentes a otras terapias, donde observamos efectos relevantes”, señaló el académico.
Aunque su potencial terapéutico ya ha sido demostrado, aún existen interrogantes sobre los mecanismos inmunológicos que explican su funcionamiento. Para abordarlos, el equipo del doctor Salazar desarrollará una serie de etapas orientadas a comprender cómo TRIMELVax activa la respuesta antitumoral.
La primera fase analizará la respuesta inmune temprana en modelos murinos durante los tres días posteriores a la vacunación. “Observaremos lo que ocurre a nivel del tejido vacunado y de los ganglios linfáticos, y estudiaremos las características de las células involucradas”, detalló el investigador. En esta etapa, los neutrófilos desempeñarían un papel central, actuando como un vínculo entre las respuestas inmunes iniciales y las reacciones antitumorales posteriores.
A continuación, el equipo estudiará cómo cambia el microambiente tumoral antes y después de la vacunación, así como la forma en que las respuestas tempranas mediadas por neutrófilos se traducen en efectos antitumorales más tardíos.
La etapa final tendrá un carácter traslacional y buscará validar estos hallazgos en humanos. “Vamos a caracterizar el comportamiento de estos neutrófilos presentadores de antígeno utilizando muestras de sangre de donantes sanos”, indicó el doctor.
Esta última fase se desarrollará en colaboración con el Banco de Sangre del Hospital Clínico de la Universidad de Chile (HCUCH), dirigido por el doctor Milton Larrondo, con el bioquímico Claudio Pérez, colaboradores habituales de las investigaciones lideradas por el equipo del doctor Salazar.
Las actividades experimentales se llevarán a cabo en el bioterio de la FMUCH y en el Laboratorio de Inmunología Antitumoral del ICBM. El proyecto contará además con la participación de la doctora Alejandra Gleisner y del oncólogo Roberto Estay, del Hospital del Salvador, conformando un equipo multidisciplinario dedicado al estudio de la inmunología del cáncer.
Hacia nuevas terapias
El proyecto se inserta en una línea de investigación traslacional orientada a conectar los descubrimientos de laboratorio con futuras aplicaciones clínicas. En ese marco, el doctor Flavio Salazar destacó que “los neutrófilos presentadores de antígenos son un hallazgo sumamente relevante que podría llevarnos a replantear algunos conceptos asociados a las vacunas contra el cáncer y, eventualmente, desarrollar formulaciones más eficaces”. Asimismo, añadió que “comprender cómo funciona TRIMELVax nos permitirá introducir mejoras, optimizar componentes y perfeccionar esta estrategia terapéutica".
En este contexto, además del melanoma, el equipo explorará la aplicabilidad de esta tecnología en cáncer colorrectal. “Ya contamos con evidencia que sugiere que nuestra vacuna, con ciertos ajustes, podría funcionar también en cáncer colorrectal. Por ello, durante este proyecto trabajaremos en paralelo con modelos de melanoma y cáncer de colon para evaluar la transferencia de estos resultados a otros tipos de tumores”, explicó.
Más allá de los resultados específicos del estudio, el doctor Salazar destacó que uno de los principales valores de la ciencia es abrir caminos inesperados de investigación. “A partir de los resultados que obtengamos, surgirán nuevas preguntas y líneas de trabajo. Pero nuestro objetivo estratégico sigue siendo el mismo: desarrollar mejores terapias contra el cáncer basadas en el sistema inmune y avanzar en el perfeccionamiento de las vacunas terapéuticas para esta enfermedad”, concluyó.